Gen-Umwelt Interaktionen und molekulare Signaturen in Mausmodellen des longitudinalen Psychoseverlaufs |
Die Schizophrenie und die Bipolare Erkrankung sind schwerwiegende psychiatrische Störungen. Beide Krankheitsbilder sind nicht nur durch psychotische Symptome bzw. den Wechsel zwischen depressiven und manischen Phasen gekennzeichnet, sondern auch durch episodische Störungen kognitiver Funktionen sowie einen veränderten Schlaf-Wach-Rhythmus.
Sowohl genetische als auch Umweltfaktoren tragen zur Entstehung von Schizophrenie und Bipolarer Störung bei. Neuere Untersuchungen lassen vermuten, dass Änderungen der glutamatergen und GABAergen Signalübertragung wie auch Störungen glialer Funktionen zum Krankheitsbild beitragen können. Dieses Forschungsprojekt bezweckt, verschiedene Mausmodelle in einem longitudinalen Ansatz molekular und verhaltensbiologisch zu untersuchen, wobei Gruppen von Tieren unterschiedlichen Umwelteinflüssen ausgesetzt werden sollen. Die Analysen werden auf zwei transgene Mausmodelle für neuronale Transkriptionsfaktoren fokussiert. Für einen der Faktoren (TCF4) wurde kürzlich ein genetischer Zusammenhang zu Schizophrenie und Bipolarer Störung aufgezeigt. Von den anderen Faktoren (SHARP/DEC1,2) ist bekannt, dass sie eine Rolle bei der Kontrolle zirkadianer Aspekte sowie des Schlaf-Wach-Rhythmus und neuronaler Plastizität spielen. Zur verhaltensbiologischen Untersuchung wenden wir Tests an, die die Funktion des Arbeitsgedächtnisses, von Aktivitätsprofilen und affektive sowie soziale Interaktionen messen. Mit einer kürzlich entwickelten technischen Neuerung, bei der Laser-vermittelte Mikrodissektion mit Transkriptomprofilierungsmethoden gekoppelt werden kann, werden wir Expressionsprofile von definierten präfrontalen kortikalen Regionen und Fasertrakten zu ausgewählten Zeitpunkten erstellen. Wir vermuten, dass verschiedene primäre genetische Defekte zu überlappenden und unterschiedlichen, durch die Umwelt beeinflussten molekularen Signaturen führen. Die Analyse definierter Mausmodelle unter exakt kontrollierten experimentellen Bedingungen ermöglicht die Identifizierung relevanter molekularer Signaturen in kritischen Hirnregionen, die von Umwelteinflüssen abhängig sind. Diese Signaturen könnten auf Schlüsselmechanismen bei der Enstehung psychiatrischer Erkrankungen hinweisen und dazu beitragen, Umwelteinflüsse besser verstehen zu können. Weiterhin wenden wir multiplexe Amplifikationsstrategien an, um Kandidatengene für Schizophrenie und Bipolare Störung in großen Patientenkollektiven sequenzieren zu können.